真空乾燥技術

        
冷凍真空乾燥法是先將欲乾燥物以急速凍結的方法先行固化，在適當的真空條件下使冰昇華為水蒸氣，將乾燥物中的水份帶走，而達到乾燥的目的；程序包含有低溫凍結、低溫低壓抽氣及脫附過程三階段，其低溫凍結系統分為兩組，一組是利用循環水槽供應給棚板使用，另一組是供應凝結器使用，主要是利用二元壓縮循環系統(Cascade system)，其供應最低溫度可達-86℃；而真空系統是利用乾式真空幫浦(Dry vacuum pump)來進行抽氣，以達到低壓真空的環境，且具有無油氣污染的優點；脫附過程是利用循環水槽加熱系統，以提供棚板熱源來輔助樣品達到最後乾燥的方式。利用冷凍真空乾燥法處理後的乾燥物，不管其色澤和風味都比一般的乾燥法更優質，且其乾燥時間最短，質地輕，便於長期保存與長途運輸。近年來由於生物科技在研發方面的重大突破，冷凍真空乾燥已不是單單的使用在食品工業上，而廣泛應用於製藥及生技產業上。涵蓋的範圍相當的廣泛，例如生物製藥、生物晶片、血幹細胞移植、動植物細胞基因保存、生命繁殖延續、基因密碼研究等，因此包含有農業、食品、醫藥、能源及器材等方面都與生物科技息息相關。


一 、 前 言
乾燥是保持物質不致腐敗變質的方法之一，但傳統乾燥的方法都必須在0℃以上或更高的溫度下才可以進行，且一般乾燥後的樣品都是體積縮小，質地變硬，有些物質還會發生氧化，一些容易揮發的成分都會損失掉，而有部分熱敏性的物質如蛋白質、維生素會發生變性，造成微生物失去生物活力，且乾燥後的物質不易在水中溶解等，而在冷凍真空乾燥過程中，因腔體內壓力始終低於大氣壓力，其氣體分子數少、密度低、含氧量低，也對容易氧化變質的物料或藥品、食品、農樣品和生物製品有消毒滅菌作用，所以可減少物料感染細菌的機會或抑制某些細菌生長。而在多樣的乾燥法當中，以冷凍真空乾燥法的效果最好，其所製程出樣品的品質為最佳。

二 、 冷 凍 真 空 乾 燥 技 術 發 展 歷 程
有關冷凍真空乾燥之技術發展歷程為：1994年美國Schoen【1】等人運用電腦程式去計算其冷凍真空乾燥過程產品的溫度及壓力，計算出後再和其實驗值做比較，發現其估測值幾乎和實驗值相同，且其冷凍真空乾燥後之產品色澤和完整性也和實驗值幾乎相同。1994 年德國Schelenz【2】等人運用X 光的量測技術去觀測冷凍真空乾燥過程中的凍結情況，發現容器的材質和杯底的厚度將影響其凍結的結果。1997 年英國Franks【3】成功的計算出產品經過冷凍真空乾燥過程的變數，並將其熱化學及熱機械的特性公式化，且將其最理想的結果運用trial-and-error 實驗方法証明出來。1998 希臘Krokida【4】等人分別對不同產品如蘋果、香蕉、蘿蔔和蕃茄，分別對這些產品做冷凍真空乾燥實驗，分別運用不同壓力和不同的凍結溫度去做比較，其結果發現物品本身的溫度將會影響凍結的結果，其凍結也須做實驗去調查出來。1999 年德國Heinzelmann 和Franke【5】發現魚油中的多元不飽脂肪酸可預防心臟疾病，但使用一般乾燥法將其乾燥保存將影響魚油的品質，採用冷凍真空乾燥法來進行乾燥後發現魚油中的成份在乾燥後擁有良好的品質和氧化作用，有利於之後的粉末及顆粒的保存。1999 年美國密蘇里大學研究生Chen【6】等人研究玫瑰花和康乃馨放置冷凍真空乾燥後的保存效果，其研究發現冷凍真空乾燥過程中的真空度將會影響花瓣的顏色和花瓣的強度。2001年美國Wolkers【7】等人發現運用冷凍真空乾燥技術將有助於血漿的保存，由於血漿中含有血小板和血紅素，其美國醫學法規規定若血漿在五日內沒有使用須丟棄，此研究將有助於解決其血漿保存的問題。2001 年印度George 和Datta【8】運用數學模式的方法來表達凍乾過程中質量轉移的原理，將胡蘿蔔切成1,2,3mm 的薄片做凍結乾燥，並將其曲線畫出，再將其數學模式和實驗值比對來控制質量轉移的量。2002 年瑞典Brulls和Rasmuson【9】根據實驗及理論發展藥瓶脫水乾燥之理論模式，發現影響冷凍真空乾燥的因素有藥瓶底部曲率、腔體壓力、藥瓶的填充量和放置棚板上的位置，而理論模式將可描述其藥瓶在昇華時的熱轉移量和熱累積量。2002 年台灣張豐吉、陳心怡【10】發現運用冷凍真空乾燥法處理泡水紙質實驗，其紙張處理後的變形小，並可以使沾粘書頁再度分開，效果比一般乾燥法好。

三 、 冷 凍 真 空 乾 燥 技 術
冷凍真空乾燥製程應用可視為一種物質穩定過程，其目的為延緩與化學反應或生物有關的生理活動。而冷凍真空乾燥(Freeze drying or Lyophilization)是一種連續性的製程，在此製程中，樣品或物料內的水份被預先凍結至一個適當的低溫後，再進行低壓抽氣過程，此低壓抽氣過程靠真空幫浦的不斷抽氣來達成，當壓力達到其製程環境壓力下，對樣品做加熱昇華的動作，在此利用循環水槽通入一均勻熱流體進行棚板加熱，而使樣品內部剩餘的水份由固體昇華為氣體，此昇華出來的水蒸氣在經由冷凝器的盤管，將水分子凝結下來，而乾空氣則經過真空幫浦將其抽出室外。此昇華的過程可參照圖1 水之三相圖所示。圖1 中的a 點為冷凍真空乾燥之起始點

經過預凍後到達 b 點，再經過抽真空的過程，其壓力到達c 點，此時再經過循環水槽加熱棚板，將其循環水經由熱水盤管對其樣品及物料做加熱動作，而樣品中的水分經由此加熱的動作昇華為水蒸氣，此時的曲現由(c)到達(d)。而冷凍真空乾燥過程是由三個分開程序進行，彼此有相互關連之步驟所組成，冷凍真空乾燥製程基本流程如圖2 所示，包含有低溫的預凍、低溫低壓抽氣的初級乾燥及第二級乾燥的脫附過程三階段，其低溫冷凍系統分為兩組，一組是利用循環水槽供應給棚板使用，另一組是供應凝結器使用，主要是利用二元壓縮循環系統
(Cascade system)，其供應最低溫度可達-86℃；而真空系統是利用乾式真空幫浦(Dry vacuum
pump)來進行抽氣，以達到低壓真空的環境，且具有無油氣污染的優點；第二級乾燥過程是利用循環水槽加熱系統，以提供棚板熱源來輔助樣品達到最後乾燥的方式，各階段過程詳述如下【11】：

1)預凍過程
預凍過程為冷凍真空乾燥處理的第一步驟，其主要功能有：
(a)使預凍溶液中的水份形成冰晶，將溶質(Solute)與溶劑(Solvent)分離。
(b)提供一個條件使水的流動性(Mobility)在冰晶格的間質區(Interstitial region)趨近於零。
(c)產生均質的冰晶格，可使樣品有足夠的開孔率進行乾燥過程。若沒有經上述的預凍過程而直接抽真空，當真空腔體中樣品內的水分到達水的沸騰壓力時，樣品會產生沸騰的現象。樣品會因沸騰的關係，部份樣品會因為水沸騰的關係而有凸沸現象產生，使樣品溶液噴出器皿外凍結而造成損失，如此也會導致樣品的表面因凸沸的關係而凹凸不平，破壞結構；而共晶點溫度是確保樣品在正常乾燥下的最高安全溫度，樣品的品溫只能低於共晶點溫度，不能高於共晶點溫度，如果高於共熔點溫度，則產品會發生熔化，乾燥後的產品將發生體積縮小，出現氣泡，顏色加深，溶解困難等現象；而預凍的溫度則是將樣品冷凍到樣品的共晶點溫度以下，再進行抽真空。

 2)初級乾燥或初級昇華
樣品的乾燥可以分為兩階段，在樣品內的凍結冰消失前，稱為初級乾燥。經過預凍而完全凝結成固態冰的樣品，需有下列條件才能昇華：

(a)在一定溫度下必須使其冰的飽和蒸氣壓大於環境的水蒸氣分壓才可開始昇華，所以應保持 腔體的真空度。

(b)冷凝器的溫度要更低於固態冰的樣品溫度才能使昇華出來的水蒸氣，在通過冷凝盤管時能冷凝成冰霜而產生補獲水蒸氣的作用，一方面也可確保真空幫浦的壽命。

(c)為了維持冰的昇華，須控制在適當的抽氣速率與真空度，熱量的供給也必須適當。因上述可知腔體的真空度與昇華速率有相當的關聯。已知氣體分子的平均自由徑(λ )與壓力(P)成反比(λ =5×10-3/p)，當在常壓下，其λ 值很小，故昇華後的水蒸氣分子很容易和其他氣體分子碰撞，但當壓力下降至0.1 Torr 時，平均自由徑加大到105 倍，使其昇華的速度加快，故真空腔體必須維持在所須的真空度。當1 公克水氣在常壓時，其容積為1.25 公升，但若壓力為0.1 Torr 時，此時容積將膨脹為10000 公升，以普通的真空幫浦是無法在單位時間內抽掉如此大量的體積，故此時冷凝器是相當重要的。而冷凝器最主要的功能為將其昇華出來的水蒸氣經由冷凝盤管冷凝成冰霜，也就是將腔體內的水蒸氣補獲下來，一般冷凝器的冷凝溫度約為-25℃～-86℃，製藥用的及生技廠冷凍真空乾燥機台之要求約為-85℃。
初級乾燥結束時，用肉眼已看不見樣品中冰晶的存在，此時90﹪以上的水份以去除，為了確保樣品已大量昇華完畢，需保持一段時間再來進行第二級乾燥過程。

3)二級乾燥過程
進行完初級乾燥過程後，接下來是要進行第二級乾燥過程，其第二級乾燥過程最主要的目的為除盡樣品中所殘留的水份，經過初級乾燥過程後，樣品的水份已被除掉90﹪，而二級乾燥主要目的就是除盡樣品中剩餘的10﹪，但須注意的是加熱的溫度不能超越樣品的極限溫度，通常溫度設定約接近樣品的極限溫度，假設樣品的極限溫度為30℃，我們將棚板的溫度設在30℃，當樣品的溫度接近棚板的極限溫度時，第二級乾燥過程則結束，整個乾燥過程到達終點。圖3 為冷凍真空乾燥過程進行時的溫度、壓力、時間變化曲線圖。

四 、 冷 凍 真 空 乾 燥 之 應 用
近年來由於生物科技在研發方面的重大突破，冷凍真空乾燥法所應用層面相當廣泛，冷凍真空乾燥已不是單單的使用在食品工業上，而廣泛應用於製藥及生技產業上也有相當的貢獻。冷凍真空乾燥的應用扼要說明如下：

1.冷凍真空乾燥在低溫下進行，因此對許多熱敏性物質特別適用。如蛋白質、微生物之類不會發生變性或失去生物活力，因此在醫藥上廣泛的使用。

2.在低溫下乾燥時，物質中的一些揮發性成份損失很小，適合一些化學產品、藥品和食品乾燥。

3.由於在凍結的狀態下進行乾燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結構，不會發生濃縮現象。

4.乾燥後的物質疏鬆多孔，呈海綿狀，加水後溶解迅速而完全，幾乎恢復完全的形狀。

5.由於乾燥是在真空的環境下進行，氧氣極少，因此對一些易氧化的物質受到保護。

6.乾燥能排除95~99﹪以上的水份，使乾燥後產品能長期保存而不致變質。
而在常壓乾燥下的樣品容易產生表面硬化現象，因預凍過程時已將樣品的外型固定，骨架結構完整，所以乾燥後仍能保持外觀形狀不變，物料成分分佈均勻，形成多孔性結構，複水性佳。在醫藥上則能確保藥物的精純度與製程上無菌污染，並保持生物製品的活性，加上樣品經冷凍真空乾燥後，質地變輕，有便於長時間保存與長途運輸。
五 、 結 語
冷凍真空乾燥技術的確為現代最佳乾燥方式，综合歸納其特點在食品、醫藥與生物細胞保存中的特點說明如下：

1.應用在食品方面
在肉類、魚類、海、飲料(咖啡、可可)、糖果、野菜類、味噌、乳製品、豆穀類、菇茸類、食食品(拉麵、粉狀食品)….等，經過凍乾後可防止腐敗、方便性、復原性佳(色、香、味、營養價值)、降低化學反應及常溫的保存。

2.應用在醫藥品及試藥製程
可避免醫藥品、中藥濃縮液劑試藥、賀爾蒙、酵素、蛋白試劑、維他命試劑、疫苗類、免疫血清試驗、生化試藥、血液試藥等之熱變性，並有效期限延長、一般常溫的保存、可再溶解性佳。

3.應用在生物細胞的保存
在微生物、細菌、酵母、放射菌、病毒、花粉、原生動物、哺乳類細胞(血球、精子)中，可抑制水的化學作用以確保微生物長期的保存。

4.其它
免陶瓷器之熱變性、高分子樹脂可再溶解性佳、防止生物的腐敗、文化資產的保存(受潮或浸之書籍恢復)。

由此可知利用冷凍真空乾燥法處理後的乾燥物，具有多樣性的應用與特點。加上近年來由於生物科技在研發方面的重大突破，冷凍真空乾燥已不是單單的使用在食品工業上，而廣泛應用於製藥及生技產業上。其涵蓋的範圍相當的廣泛，從生物製藥、生物晶片、血幹細胞移植、動植物細胞基因保存、生命延續繁殖、基因密碼研究等，因此包含有農業、食品、醫藥、能源及器材等領域，皆與生物科技息息相關，所以此方面的系統技術需要相關介面之整合，進而找出最佳化設計條件，以期冷凍真空乾燥技術能更趨成熟。

六 、 參 考 文 獻
1. Macro P. Schoen, Bryan K. Braxton,Larry A. Gatlin, Raymond P. Jefferis “A
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3. Felix Franks “Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice” European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 45(1998)221-229.
4. M. K. Krokida, V. T. Karathanos & Z. B. Maroulis “Effect of Freeze-drying
Conditions on Shrinkage and Porosity of Dehydrated Agricultural Products” Journal of Food Engineering 35(1998)369-380.
5. Katrin Heinzelmann, Knut Franke “Using freezing and drying techniques of emulsions for the microencapsulation of fish oil to improve qxidation stability” Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 12 (1999)223-229.
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10. 張豐吉、陳心怡，“泡水紙質乾燥與修復”，2002
11. 李志鵬、許佳琪、鄭鴻斌，“製藥及生物 科技之冷凍真空乾燥(Lyophilization)技術”, 真空科技2002