可植入人體傳遞藥物的SoC

植入式CMOS釋藥系統單晶片(SoC)
     台灣大學的研究人員在國際固態電路會議(ISSCC)上發表了一篇論文，描述一種醫療用的系統晶片(SoC)，具備能植入人體提供藥物傳遞的功能，以藉由精密的控制來提升藥物治療的效果。


     該植入式CMOS系統晶片集合了眾多無線控制/驅動電路，以及一個藥物傳遞陣列(drug delivery array)，號稱是首款此類晶片。根據論文描述，SoC可釋放如nonapeptide leuprolide acetate、硝化甘油(nitroglycerin)等藥物，可應用於局部診斷或是癌症的治療，也可為心臟病患者提供即時處置。

     此外研究人員也表示，該系統能透過微創手術植入人體，所具備的無線功能也可讓醫療人員對病患進行非侵入性治療。根據論文描述，這種SoC將提供在成本、尺寸與功耗條件上優於現有技術的方案，計劃以標準0.35微米CMOS製程技術生產，晶片面積為1.77×1.4mm²。

      至於裝置內的藥物儲存器則會以相容CMOS的後段IC製程來製造，可透過晶片上微控制器來尋址(addressable)。此外一個開關鍵(on-off-keying，OOK)無線電路也會整合在晶片中，用以接收外部的指令；一旦藥物儲存器收到無線指令，就會弄破藥物外覆蓋的薄膜，將之注入人體。

      在ISSCC發表上述論文的台大研究人員代表Yu-Jie Huang表示，他們所研究將藥物外部薄膜弄破的機制，是加熱薄膜局部直到其破裂，溫度約在1,500 Kelvin。由於該溫度值很高，也讓人擔心與該裝置直接接觸的人體組織安全性；不過Huang指出，這種電活化(electroactivation)技術並非首次應用，也有先例證明這種溫度不會對人體組織造成損傷。

而Huang也強調，到目前為止，該裝置仍在實驗室研究階段，尚未進行活體實驗。

    根據台大的論文，覆蓋在每個藥物儲存器外部的金屬薄膜會在藥物傳遞陣列上排列成圖案，用以導通電流到薄膜頂端。該種薄膜由多層次的鈦與白金組成，是在使用後段IC深層乾式蝕刻技術，從晶片背面形成藥物儲存氣孔洞時，透過相容CMOS的後段IC微影技術與剝離製程(lift-off processes)來實現。

    該論文特別強調鈦與白金是相容於CMOS的，已被應用於標準CMOS製程製造金屬矽化物(metal silicides)或擴散障蔽層(diffusion barrier)。這些材料也是生物相容的，論文中也舉了一些在生物醫療材料刊物中發表的相關研究做為佐證。

      此外該論文也提出了一種可充電的鋰離子奈米線電池(nanowire battery)，容量為223mAh，用以作為藥物傳遞裝置的電源；此外還有一個能從外部擷取能源的微型(3×3mm²)螺旋電感，以及接收無線指令訊號的環形天線。整個藥物傳遞裝置能放進一個生物相容的PDMS封裝中。

    在運作時，一個RS232規格的外部指令訊號會無線傳送到該SoC，並由OOK接收器接收解調；然後晶片上微控制器會根據解調後的指令，透過一個交換器把電流傳送到所選擇之藥囊外部薄膜，使其活化破裂並釋出藥物。研究人員表示，在進行活化的電流傳出後，從薄膜破裂到釋出藥物所需時間約50毫秒(milliseconds)。
(參考原文：Implantable drug-delivery SoC shows promise，by Dylan McGrath)

    即使我們有能力隨時感測生理資訊並檢測出疾病，但面臨一些像是心臟病等突發性心血管疾病，若無法給予第一時間的治療，很可能造成無可彌補的遺憾。傳統吃藥或是打針的方式，一來需要經過身體的循環系統才能到達患部；二來可能需要專業的醫療人員到場，容易因此喪失了治療的黃金時間。

    有鑑於此，台大電子所呂學士、機械系楊燿州、醫工所林啟萬以及台大醫院王堯弘醫師合作開發全球第一個CMOS釋藥系統單晶片(SoC)，具備植入人體提供藥物釋放的功能，能藉由精密的控制來提升藥物治療的效果。此植入式CMOS系統晶片集合了眾多無線控制/驅動電路，以及一個藥物傳遞陣列(drug delivery array)。晶片可釋放如nonapeptide leuprolide acetate、硝化甘油等藥物，可應用於局部診斷或是癌症的治療，也可為心臟病患者提供即時處置。此微型系統能透過微創手術植入人體，所具備的無線功能也可讓醫療人員對病患進行非侵入性的即時治療。此系統晶片將提供在成本、尺寸與功耗條件上均優於現有的技術方案，以標準0.35微米CMOS製程技術生產，晶片面積為1.77mm×1.4mm，圖3為其晶片照。

  
      圖3植入式CMOS釋藥系統晶片照 

生醫晶片
    想像一下，在不久的將來，你只要記得帶手機，就可以隨時知道自己的身體狀況，甚至可以治療疾病和疼痛! 有了台大跨領域研究團隊所研發的「生醫晶片」，這已不是天馬行空的幻想。

    近幾年來，結合微電子、微機械、生命科學和生物訊息的綜合產物---「生醫晶片」，是科技界最熱門的研究領域之一。根據市場預估，全球生醫半導體的市場規模，在2012年將到達四十六億美元，成為半導體產業另一個成長動能。連全球第一大IC設計公司高通(Qualcomm)也看好未來生醫晶片的發展潛力，已投入大量研發資源，甚至成立西方無線健康照護研究所（West Wireless Healthcare Institute），聘請美國心臟科權威Topol醫師擔任chief medical officer。素有晶片奧林匹之稱的國際固態電路會議ISSCC，也將明年主軸定為「為了健康生活的電子技術(Electronics for Healthy Living)」。明年即將啟動的「智慧電子國家型計畫」，亦將「醫療電子」列為首要推動項目。

    要成功研發出生醫晶片，必須具備IC設計、微機電技術以及生醫知識，因此跨領域的整合能力即為最關鍵也通常是最困難的一點。本校呂學士（電資學院電子所）、林啟萬（工學院醫工所）、楊燿州（工學院機械系）及黃榮山（工學院應力所）教授所組成的跨領域研究團隊，過去幾年致力於生醫系統晶片的研發，與醫學院及醫院攜手合作，陸續成功研發出各種生醫晶片，其傑出的研究成果已有三篇發表在IC設計最高殿堂的ISSCC中，並獲得國內外媒體的大幅報導。是目前台灣在ISSCC中，發表最多生醫晶片相關論文的研究團隊，且為國內外媒體爭相大幅報導。以下簡介此三項主要研究成果。

無線C-反應蛋白感測器
    心血管疾病已成為各先進國家的頭號殺手。因此，若能針對此類疾病進行隨時檢測診斷，就可以避免許多悲劇的發生。近年來發現血液中C-反應蛋白(C-Reactive Protein；CRP:一種臨床醫學發炎指標)濃度與心血管疾病有相當程度的關聯，是檢驗此類疾病的新指標。然而，傳統的CRP檢測機台體積很大且檢測時間較長，不適用於即時監測上。

    針對CRP檢測的隨身微小化，台大電子所呂學士、應力所黃榮山、醫學院林世明以及台大醫院周迺寬醫師跨領域合作，突破無線與生醫感測技術結合間之障礙，開發出一米粒般大小之無線C反應蛋白感測器。利用與CMOS相容之微機電製程技術，整合CRP懸臂樑微感測器與無線生醫系統單晶片(SoC)，將所感測的CRP濃度訊號，以無線方式成功傳輸至個人電腦或PDA中（見圖1），提供一小體積、低成本和即時快速的CRP檢測方法。此乃台灣於ISSCC中第一篇生醫相關論文，亦為全球第一個無線蛋白質檢測晶片。

 

  圖1 無線CRP生醫感測系統示意圖    


  圖2 無線CRP生醫感測系統單晶片照

CMOS植入式止痛系統單晶片(SoC)
    神經電刺激療法已被證實對二十餘種神經功能失調疾病具有確切的療效，且其安全可逆。而脈衝式射頻(Pulse Radio Frequency , PRF)電刺激是目前介入性疼痛治療的一種新方法，主要是利用脈衝式射頻電刺激去刺激神經傳導路徑 上的神經元細胞以達成有效阻斷疼痛的目的，且病人並不會因此喪失其他行為能力。

    然而目前臨床上一次刺激止痛療程僅可維持三到六個月療效，其疼痛感會漸漸恢復，所以患者必須不斷回診做同樣的治療程序。且其使用之刺激電極僅能單次使用且成本昂貴，造成醫療上的負擔。

    因此，台大電子所呂學士與醫工所林啟萬結合臨床上所使用的脈衝式射頻電刺激方式刺激傳導疼痛的背根神經節(Dorsal Root Ganglion, DRG)，開發一不需電池的微型可植入式止痛CMOS系統單晶片(System-on-a-Chip: SoC)，可提供一個不需要電池、體積小、成本低、低電壓且可一直使用的植入式神經刺激系統方案。其已實際真正植入老鼠體內測試，當外部RF波源接近老鼠時，老鼠體內藍光LED燈會亮，代表電源成功耦合至體內晶片（如圖5所示）。此止痛晶片於接收來自外部之無線電源後，會產生脈波刺激老鼠的背根神經節DRG(Dorsal Root Ganglion)之神經，以達到止痛功能。將老鼠分實驗組及控制組執行實驗後，發現經本晶片刺激後之老鼠真的較不會覺得疼痛。
 

圖5大鼠背根神經節電刺激實驗及所產生的PRF電刺激波形